Gut丨癌症關鍵基質細胞亞群及其驅動轉移機制研究

癌症相關成纖維細胞（Cancer-associated fibroblasts，CAFs）是腫瘤微環境中最主要的基質細胞成分之一，在腫瘤發生、進展及轉移過程中發揮關鍵調控作用。研究表明，CAFs可通過細胞外基質（ECM）重塑、分泌可溶性因數及外泌體，促進血管生成、免疫逃逸和代謝重編程，並通過與腫瘤細胞、免疫細胞及內皮細胞的複雜互作推動癌症惡性進展。然而，CAFs具有高度異質性，不同亞群在起源、表型和功能上存在顯著差異。儘管已有少數研究從泛癌層面初步解析了CAFs的單細胞圖譜，但針對關鍵亞群的功能特徵及其分子調控機制仍缺乏系統性闡明。因此，鑒定泛癌保守的關鍵CAFs亞群並解析其功能與調控網路，對於全面揭示CAFs在腫瘤微環境中的功能角色具有重要意義，並有望為腫瘤治療提供新的潛在干預靶點和策略。

近日，中山大學腫瘤防治中心研究員、中山大學香港高等研究院院長助理貝錦新和中山大學腫瘤防治中心副研究員羅春玲團隊在國際權威期刊Gut上發表題為SDC1⁺ CAFs secreting CTGF drive tumour metastasis via FGFR3 signalling in cancers的研究論文。該研究整合了來自14種癌症類型的單細胞轉錄組數據，系統構建了泛癌CAFs的單細胞圖譜。研究鑒定出一種在多種實體瘤中普遍存在、呈腫瘤特異性富集，並與淋巴結轉移及患者不良預後顯著相關的 SDC1⁺ CAFs 亞群。進一步結合體內外實驗模型及分子機制研究，系統闡明了該亞群在腫瘤轉移中的生物學功能及其作用機制，為實體瘤抗轉移治療提供了具有重要轉化潛力的基質靶點。

研究團隊整合了涵蓋14種癌症類型、554例樣本的單細胞轉錄組數據，構建了包含超過254萬個細胞的泛癌單細胞圖譜。通過無監督聚類分析共鑒定出31個CAF亞群，並進一步採用一致性評分演算法篩選出5個在超過10種癌種中穩定存在的泛癌保守CAF亞群，其總量占腫瘤組織內CAFs比例的50%以上。其中，SDC1⁺ CAFs 為豐度最高的亞群，平均約占腫瘤組織內CAF總量的30%，而在癌旁組織中含量顯著降低，呈現出明顯的腫瘤特異性富集特徵。臨床相關性分析顯示，SDC1⁺ CAFs 的豐度隨腫瘤惡性進展及 TNM 分期升高而增加，並與淋巴結轉移風險呈顯著正相關，在轉移灶中的比例高於原發灶組織。TCGA 生存分析進一步表明，該亞群高表達與患者總體生存期及疾病特異性生存期顯著負相關。

圖1.整體研究設計

功能研究表明，SDC1⁺ CAFs 高表達ECM重塑及遷移調控相關基因，表現出更強的體外侵襲及基質重塑能力。在體外共培養體系中，SDC1⁺ CAFs 可誘導腫瘤細胞發生上皮–間質轉化（EMT），並顯著增強其遷移與侵襲能力；體內共接種瘤模型進一步證實，該亞群顯著促進腫瘤細胞向淋巴結轉移。機制研究顯示，SDC1⁺ CAFs 高表達轉錄因數 KLF6，後者可直接結合 CTGF 啟動子並啟動其轉錄，促進 CTGF 表達。高表達的CTGF進而以旁分泌形式分泌到細胞外，啟動腫瘤細胞表面 FGFR3 信號通路，驅動 EMT 進程並促進轉移。過表達CTGF顯著增強 SDC1⁻ CAFs 的促轉移能力，而通過 siRNA 或中和抗體阻斷 KLF6–CTGF–FGFR3 信號軸任一環節，均可顯著逆轉 SDC1⁺ CAFs 的促轉移效應。臨床病理分析進一步顯示，KLF6 與 CTGF 表達水準呈顯著正相關，且二者高表達均與患者不良預後密切相關，KLF6 與 CTGF 共同高表達患者的預後最差。

圖2.SDC1+ CAFs通過KLF6-CTGF-FGFR3信號軸促進腫瘤轉移的分子機制示意圖

綜上所述，該研究通過泛癌單細胞轉錄組整合分析，首次鑒定並系統驗證了 SDC1⁺ CAFs 作為一種跨癌種保守存在的促轉移CAF亞型，並全面闡明了其通過 KLF6–CTGF–FGFR3 信號軸驅動腫瘤細胞上皮–間質轉化及轉移的分子機制。該研究從泛癌層面揭示了CAF亞群在功能上的保守性及其在腫瘤轉移過程中的關鍵調控作用，為深化對腫瘤微環境中基質細胞功能分化與生物學意義的理解提供了重要科學依據，並為實體瘤抗轉移治療策略的開發提出了兼具普適性與特異性的潛在基質靶點組合。